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La eliminación de un xenobiótico consta de dos procesos que pueden ocurrir de forma secuencial o de forma simultánea. Hay fármacos que se eliminan directamente sin la necesidad de metabolizarlos.
La mayor parte de los xenobióticos por su tamaño, son sustancias que se podrán filtrar en el riñón, pudiendo ser eliminados por la orina. Al tener un carácter apolar se reabsorberán en el túbulo. El metabolismo tiene como objetivo producir sustancias polares que puedan excretarse con mayor facilidad, para ello el organismo dispone de sistemas enzimáticos que están especializados en la metabolización de sustancias exógenas, estos sistemas también metabolizan sustancias endógenas como sustancias esteroideas como hormonas, vitamina D y retinoides como la vitamina A.
El metabolismo de los xenobióticos es un proceso que va  atener lugar en dos fases.

REACCIONES DE FASE I
Son lo que se llama comúnmente como reacciones de funcionalización, lo que hacen es transformar desde el punto de vista químico a una sustancia para que pueda sufrir otras reacciones, la mayor parte son reacciones oxidativas, aunque también hay reacciones de reducción y de hidrólisis.

  • Oxidación: el 80 % de los xenobióticos van a sufrir oxidación, va a tener lugar sobre todo en el hígado, aunque también en la mucosa intestinal, en el riñón y en el pulmón. Estas reacciones las llevan a cabo un sistema de enzimas conocidas como citocromo p-450.
  • Reducción: son menos importantes, las llevan a cabo los mismos sistemas enzimáticos (citocromo p-450), precisa bajas concentraciones de oxígeno.
  • Hidrólisis: las llevan a cabo esterasas y proteasas, las esterasas las encontramos en el plasma y las proteasas son enzimas ubicuas y las encontramos en plasma, pueden ser ectoenzimas (enzimas de la membrana celular) o proteasas que van a hidrolizar péptidos o toxinas de reptiles e insectos que sean peptídicos, siendo mas inespecíficas que el resto.

Citocromo p-450 (CYP450)                                                           
Todos los enzimas de esta familia son homoproteínas que cuando se combinan, cuando están reducidas absorben a 450 mn.
Son enzimas que se encuentran en el retículo endoplasmático liso y su mecanismo de acción es el siguiente: en primer lugar la molécula de hierro presente en la enzima ha de estar en forma de Fe 3+, atrapándose el sustrato al citocromo férrico, formándose el complejo citocromo-xenobiótico reducido. Un electrón es transferido al átomo Fe, pasando éste a su estado ferroso (Fe2+), esta transferencia se lleva a cabo a través de NADPH. El complejo al combinarse con oxígeno, se forma un complejo citocromo-xenobiótico-oxígeno, que sufrirá una segunda reducción por acción del NADPH. Este intermediario pierde una molécula de agua dejando un complejo (FeO)3+ que directamente oxida el sustrato, por último el fármaco se libera oxidado, quedando de nuevo el citocromo en forma de Fe3+.
El citocromo p-450 engloba varias familias. Hay muchos citocromos P, pero en el metabolismo de los xenobióticos encontramos a las familias 1, 2 y 3 (CYP1, CYP2 y CYP3).
Dentro de Cada  familia encontramos subfamilias que se denomina con letras y dentro de las subfamilias encontramos isoformas que se denomina con número. Cuando se habla del metabolismo de un xenobiótico que se realiza a través del citocromo p, la enzima se denomina con el número de familia, subfamilia y la isoforma:
CYP2C9
Todas son proteínas caracterizadas químicamente, funcional y estructuralmente.


Familia

Subfamilia

Isoforma

1

A
B

1,2
1

 Familia 1: son pocos los fármacos que se metabolizan por estas enzimas, es importante en el metabolismo de hidrocarburos, de contaminantes ambientales y algunos tóxicos. Cafeína y teofilina.

Familia 2: es mas importante, las enzimas de esta familia sobre todo las de la clase B y C (CYP2C9), metabolizan varios xenobióticos.
Los fármacos no tienen especificidad fármaco-enzima, la mayor parte pueden metabolizarse por enzimas diferentes, lo que su hay es enzimas preferentes.
Esta familia presenta polimorfismos genéticos, en diferentes individuos encontramos la misa enzima con diferencias estructurales pequeñas, con funcionalidad diferente, por tanto el metabolismo de los fármacos también será diferente.
Es importante sobre todo en fármacos con margen de seguridad pequeños.

Familia

Subfamilia

Isoforma

2

A
B
C
D
E
F
G

6,7,13
6
8,9,18,19
6
1
1
1

Familia 3: es cuantitativamente más importante en el metabolismo de los fármacos, hay dos isoenzimas que participan en el metabolismo de más del 50% de los fármacos la CYP3A4 y la CYP3A5. Aunque no sea la ruta principal todos los xenobióticos se metaboliza por estas familias en alguna fase.
Este hecho hace que sean protagonistas en muchas interacciones, debido a reacciones de competición. Si a un individuo se le aplican dos fármacos y uno tiene mucha afinidad por la enzima lo que hará es inhibir la enzima.
Las fumarocumarinas son compuestos presentes en el zumo de pomelo que inhibe al citopcromo p-450 dando lugar  a una inhibición irreversible del CYP3A4.
Nos encontramos con fármacos y contaminantes ambientales que actúan como inductores de la enzima, que aumenta su actividad, es decir, aumenta su metabolismo, disminuyendo la acción de los fármacos.

Familia

Subfamilia

Isoforma

3

A

3,4,5,7

REACCIONES DE FASE II
Son conocidas también como reacciones de conjugación, su objetivo es obtener sustancias mas polares para facilitar la excreción por orina o por bilis. Son reacciones hepáticas de enzimas citoplásmicas, aunque hay enzimas que también se encuentran en el retículo. Tiene  lugar con metabolitos resultantes de la fase I, aunque puede darse reacción de fase II sin necesidad de la fase I. Da lugar a sustancias bastante polares y solubles en agua eliminándose bien por la orina y bilis.

  • Glucurunosil transferasa (UGTs): UGT1 y UGT2: transfieren ácido glucurónico a algún metabolito procedente de la fase I, pero también pueden actuar sobre xenobióticos y sustancias endógenas que no han sufrido reacción previa. Esteroides (fármacos como hormonas), morfina que no se oxida sin no se conjuga directamente con el ácido glucurónico (morfina 6 glucurónico que es mas activa que la propia morfina. Es una reacción muy rápida).
  • Gluaction transerasa (GSTs): transfieren glucation (formado por Glu – Cys - Gly) a diferentes sustancias y son importantes en procesos de destoxificación.
  • Sulfotransferasas y metiltrnsferasas: transfieren grupos sulfato y grupos metilo.

Los metabolitos por tanto resultantes de la fase I o II, son sustancias más reactivas o polares pero inactivas, pudiendo ser más tóxicos o incluso más activos (por ejemplo los metabolitos del paracetamol).

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