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Propiedades cristalinas - Polimorfismo

 

Hay muchas sustancias medicamentosas que pueden existir en más de una forma crsitalina, esto es polimorfismo. Dentro de estas formas, la ordenación espacial es totalmente diferente. Una misma sustancia medicamentosa en formas distintas tendrá propiedades diferentes.

Puede ocurrir que no se obtenga un polimorfo puro, sino que en la red del crsital quede atrapado disolvente en una cantidad estequiométrica, esto origina un solvato o pseudopolimorfo, si ese disolvente es el agua se denomina hidrato.

Obtención de polimorfos

  1. Manipulando adecuadamente los índices de cristalización
  2. Naturaleza del disolvente
  3. Temperatura
  4. Velocidad de enfriamiento
  5. Agitación
  6. Cantidad de disolvente usado
  7. Pureza del disolvente

Desde el punto de vista biofarmaceutico la importancia del polimorfismo reside en que las distintas formas van a difereir entre si con relación a la solubilidad, forma crsitalina, compactación de los polvos, propiedades de flujo, estabilidad, hay que conocer el polimorfismo porque puede ser necesario recurrir a las diferentes formas polimórficas en relación a la estabilidad y biodisponibilidad del medicamento.

Las formas polimórficas metaestables que son más solubles, lo que lleva a que son mas biodisponibles. Al trabajar con una forma polimórfica metaestable hay que tener en cuenta su falta de estabilidad, hay que añadir sustancias a la formulación que aseguren la estabilidad, conocer el origen de la inestabilidad, origen del polimorfo en su forma metaestable para que no se produzcan variaciones durante la formulación, sustancias como PVP, ácido algínico o CMC confieren estabilidad. Si el origen de la inestabilidad es la oxidación habra que añadir un antioxidante, si es el crecimiento bacteriano un bacteriostático.

Las formas amorfas se forman cuando el soluto precipita de forma desordenada en el seno de un disolvente; puede influir un cambio brusco en la naturaleza del disolvente, variaciones en la desecación, cambio en las condiciones de cristalización. Es importante conocer que tipo de forma cristalina tenemos.

En los medicamentos distinguiremos entre la apariencia externa de la estructura interna. Según la estructura interna la sustancia puede ser amorfa o cristalina. El aducto molecular se forma en el proceso de cristalización de un medicamento a partir de una disolución. Quimicamente son iguales (clatratos, capas y estrías), en los aductos no hay union estequiométrica con el disolvente, en los aductos se producen variaciones en las propiedades físico químicas, espectro de IR. Los polimorfos aparecen con frecuencia en esteroides y barbitúricos. La presencia de aductos influye en la biodisponibilidad y en la estabilidad con comportamientos farmacológicos diferentes.

Hábito cristalino; indica la apariencia externa de los cristales que depende de la nucleación del cristal y de el crecimiento cristalino. La cristalización puede ser lenta o rápida; si es rápida y a partir de un gran número de núcleos los cristales que se forman no tienen apariencia externa reconocible; pocos nucleos y crecimiento lento producen cristales perfectamente reconocibles y formas bastante regulares. En la formación de los hábitos intervienen: sobresaturación, condiciones de cristalización (grado de enfriamiento, agitación, presencia de cosolutos o codisolventes), variaciones en las condiciones de cristalización.

Las formas cristalinas irregulares también se llaman alotriomorficas. Normalmente los habitos cristalinos se reconocen visualmente o por microscopía óptica según el tamaño del cristal, hay cristales tubulares, planos, aciculares, en forma de aguja, prismáticos. El no reconocer el hábito cristalino puede llevar a que aparezcan cambios en la biodisponibilidad, solubilidad y velocidad de disolución sin una explicación.

Técnicas para la identificación de formas cristalinas

1.- Microscopía, para manejar esta técnica es necesario tener conocimientos de cristalografía, los polimorfos tienen estructura interna diferente, lo cual influye en las propiedades ópticas. Los cristales tienen formas isotrópicas y anisotrópicas. La termomicroscopía consiste en usar un microscopio polarizante dotado de platina caliente o fría que permite visualizar la solubilidad de polimorfos, solvatos o clatratos, ya que trabajamos con puntos de fusión diferentes. También pueden identificarse por las diferencias de color frente a los nícoles cruzados.

2.- Infrarojos; proporciona información sobre la estructura y en particular de las uniones intermoleculares por puentes de hidrógeno.

3.- Rayos X; los difractogramas de rayos X son propios de cada especie cristalina, es uno de los mejores métodos para identificar estructuras cristalinas, se emplea también para ver la cristabilidad; no se obtiene información referente a la estructura química. hay que tener en cuenta que es necesario llevar a cabo un pulverizado previo, y esto puede dar lugar a cambios polimórficos.

4.- Métodos térmicos; analisis térmico diferencial, colorimetría diferencial de banda, analisis gravimétrico térmico.

Analisis térmico diferencial. Comparar entre la temperatura de la muestra y la del material de referencia, cuando ambas se calientan en un mismo horno común a una velocidad de calentamiento controlada. Los cambios de temperatura se deben a transiciones entálpicas y pueden ser endotérmicos o exotérmicos que suceden durante los cambios físicos o químicos de la sustancia que son detectadas por un método diferencial, desfase entre la muestra y la sustancia de referencia plasmado en un termograma. El método se aplica en fenomenos de solvatación, transiciones polimorficas, observación de mezclas eutecticas, analisis de pureza de sustancias medicamentosas y para conocer estudios de estabilidad del medicamento.

Colorimetria diferencial de banda. Mide la energía necesaria para que la sustancia estudiada y la de referencia se mantengan a la misma temperatura, determinandose así la entalpía de fusion. Se detectan polimorfos, pureza de la sustancia y de los posibles polimorfos, estabilidad.

Analisis gravimétrico térmico. Determina la perdida de peso en función de la temperatura a velocidad de calentamiento controlado, basicamente cuantitativo.

 

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