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Virus de la hepatitis

 

Existen 7 virus hepatotropos: VHA, VHB, VHC, VHD (d): coinfecta o sobreinfecta a pacientes que tienen hepatitis por virus B. VHE: es muy raro y se observa principalmente en países asiáticos. VHG y virus TT: tiene muy poco importancia desde el punto de vista clínico, pero hay que tener en cuenta que el 20% de la población es portadora de estos virus.

Las características generales de cada uno de estos virus se resumen en la siguiente tabla:

 

VHA

VHB

VHC

VHD

VHE

VHG

Familia

Heparnavirus

Hepadnavirus

Flavivirus

Satélite

Alfavirus

Flavivirus

Genoma

RNA

DNA

RNA

RNA

RNA

RNA

Antígenos

HAAg

HBsAg
HBcAg
HBeAg

 

HDAg
HBsAg

 

 

Incubación

15 – 45

40 – 180

15 – 160

30 – 140

14 – 180

 

Transmisión

Orofecal

Parenteral
Sexual

Parenteral

Parenteral
Sexual

Orofecal

Parenteral

Cronicidad

No

< 5%

> 70%

Coinfección
Sobreinfección

No

No

 

VHA

CARACTERÍSTICAS DEL VHA

Es un virus RNA formado por los siguientes elementos:

  • Cápsida.
  • RNA.
  • Proteína PVg: está adherida al extremo 5’ de la molécula de RNA y constituye el antígeno del VHA (HAAg).

 

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EPIDEMIOLOGÍA

  • Forma de transmisión: el virus se transmite por vía orofecal. Son frecuentes los brotes en comunidades cerradas (colegios, cuarteles, guarderías…) y los contagios por viajar a zonas endémicas y consumir agua / alimentos contaminados.
  • Reservorio: pacientes con la enfermedad aguda. No existen enfermos crónicos.

Los pacientes son contagiosos antes de presentar clínica, extendiéndose el período de infectividad desde poco antes del inicio de los síntomas hasta 1 – 2 semanas después. Esto hace que, durante un tiempo, el individuo infectado se comporte como portador asintomático.

  • Prevalencia: en los países subdesarrollados los más afectados son los niños (el 100% de los niños menores de 5 años que viven en países subdesarrollados tienen contacto con el virus, aunque sólo una pequeña proporción manifiesta clínica) y casi todos los adultos tienen IgG frente al virus.

A medida que avanza el grado de desarrollo del país, se observa un aumento en la edad de infección y una disminución en el número de adultos inmunizados. Esto es un problema porque la infección en los adolescentes y adultos acarrea más problemas que en los niños.
En España supone el 48% de todas las hepatitis víricas.

PATOGENIA

  • Una vez ingerido, el virus pasa por el estómago sin ser destruido (resiste el ácido gástrico) y llega al intestino, donde es absorbido hacia la circulación portal. El virus no se multiplica en el tubo digestivo.
  • Por medio de la Porta llega al hígado e infecta a los hepatocitos, se replicar en ellos y los destruye (es un virus citopático directo).
  • El virus es vertido con la bilis a la luz intestinal y es expulsado con las heces. La concentración del virus en las heces es muy alta durante el período de incubación, disminuyendo rápidamente en los primeros días de la clínica.

CLÍNICA

  • En los niños la mayoría de las infecciones son asintomáticas.
  • En los adolescentes y adultos, el 90% tienen síntomas. Incluso pueden aparecer formas agresivas. Las recidivas son más frecuentes. Hay que tener especial cuidado con los pacientes que ya están infectados por el virus C, ya que una sobreinfección por el virus A puede ser mortal (en estos casos, se buscan Ac contra el virus A y, si no se detectan, se vacuna al paciente).

EVOLUCIÓN

En la gran mayoría de los casos (sobre todo los niños) la enfermedad se resuelve por sí sola en pocas semanas, siendo muy raras las complicaciones.

 

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MARCADORES SEROLÓGICOS

La detección de antígenos víricos en heces o en suero no sirve de nada porque el virus está en bajas cantidades, por lo que la no detección no excluye el diagnóstico. Por tanto, los marcadores serológicos serán los anticuerpos dirigidos contra el virus:

  • IgM anti-VHA: aparecen antes de la clínica y persisten hasta un año después de la curación. Su detección indica infección actual o reciente por VHA.
  • IgG anti-VHA: aparecen junto con la clínica y persisten elevados indefinidamente, confiriendo inmunidad permanente frente a nuevos contactos con el virus. Su detección indica infección en el pasado.

Las pruebas se interpretan de la siguiente manera

IgM

IgG

 

+

-

Infección actual o reciente.

-

+

Infección pasada

+

+

Infección actual o pasada

PROFILAXIS

  • Inmunización pasiva: administración de gammaglobulina polivalente, lo cual confiere inmunidad transitoria. Está indicada para personas que trabajan con niños o en lugares cerrados y en viajeros que se dirijan a zonas endémicas.
  • Inmunización activa: existe una vacuna constituida por virus inactivados con formaldehído. En España sólo está recomendado aplicarla a adultos que tengan que viajar a zonas endémicas.
  • Buena higiene: clorar el agua y tratamiento de vertidos residuales.

VHB

CARACTERÍSTICAS DEL VHB

El VHB pertenece al grupo de los hepadnavirus y está formado por:

  • Envolutura lipoproteica, que constituye el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg).
  • Cápsida, que constituye el antígeno del core de la hepatitis B (HBcAg), al cual está ligado un antígeno soluble (HBeAg).
  • DNA bicatenario.
  • DNA polimerasa y una proteinquinasa.

El virión completo se llama partícula de Dane.

 

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En el DNA existen cuatro genes importantes:

  • Gen S: codifica el HBsAg.
  • Gen C: codifica el HBcAg.
  • Gen P: codifica la DNA polimerasa.
  • Gen X: codifica la proteína X, que ayuda a la transcripción del DNA no solo del virus B, sino también de otros virus como el VIH, etc …

EPIDEMIOLOGÍA

  • Forma de transmisión:
  • Vía parenteral.
  • Vía sexual: está presente en los fluidos biológicos.
  • Materno-fetal: la transmisión se produce en el canal del parto. Para evitar el contagio del feto, se le administra gammaglobulina específica a dosis altas y también se le vacuna (la primera dosis el primer día de nacimiento, la segunda al mes y la tercer a los 3 meses de la primera).
  • Reservorio:
  • Pacientes con la enfermedad aguda (sintomática o asintomática): son contagiosos durante el período de incubación y durante los primeros días de la enfermedad.
  • Pacientes con la enfermedad crónica: transmiten la enfermedad durante toda su vida.
  • Portadores crónicos asintomáticos: transmiten la enfermedad durante toda su vida.
  • Prevalencia: la hepatitis B es una enfermedad endémica en nuestro medio.
  • Zonas de endemia elevada: países asiáticos y africanos. La infección aparece a edades muy tempranas, concretamente en los neonatos nacidos de madres infectadas.
  • Zonas de endemia intermedia: países de la cuenca mediterránea y latinoamérica. La infección aparece entre la población mayor de 18 años.
  • Zonas de endemia baja: Norteamérica, Europa no mediterránea y Australia. La edad de aparición está entre los 35 y los 40 años.

Aparte de esto, existen varios grupos sociales de riesgo:

  • Adictos a drogas por vía parenteral: constituyen el grupo de mayor riesgo.
  • Personal sanitario.
  • Recién nacidos de madres portadoras.
  • Personas que conviven con los portadores: el virus se transmite por cualquier fluido corporal. Para evitar el contagio, se recomienda vacunar a los familiares en primer grado.
  • Personas con alta promiscuidad sexual (generalmente homosexuales).
  • Pacientes sometidos a hemodiálisis.
  • Politransfundidios.
  • Inmunodeprimidos.
  • Personas que viven en instituciones cerradas (reclusos …).

Tener en cuenta que el 40% de los infectados no pertenece a ningún grupo de riesgo.

PATOGENIA

  • El virus llega a los hepatocitos por medio de la sangre y se replica dentro de ellos, pero sin producirles daño alguno. Es decir, el virus no es citopático directo.
  • Durante el proceso replicativo del virus, los hepatocitos expresan en su superficie el HBsAg del virus, comportándose por tanto como CPA (Células Presentadoras de Antígenos), debido a lo cual son destruidos por el sistema inmunológico del paciente (respuesta inmune celular mediada por linfocitos T citotóxicos).

Durante la fase aguda de la infección vírica, en sangre se detectan:

  • Viriones completos (= partículas de Dane).
  • Partículas defectivas de HBsAg.
  • HBeAg libre.

CLÍNICA Y EVOLUCIÓN

  • Tras la infección aparece hepatitis B aguda, que puede ser de tres tipos:
  • Hepatitis aguda clínica (25%): el cuadro clínico es similar al descrito en la hepatitis A, pero con un período de incubación mayor de 40 días, una semiología más marcada y presencia de manifestaciones extrahepáticas (artralgias y rash urticante).
  • Hepatitis aguda subclínica (74%): infección asintomática no significa bondad del proceso en todos los casos, pues en algunos pacientes la infección se cronifica, llevándoles a portadores, hepatitis crónica o cirrosis hepática.
  • Hepatitis aguda fulminante(1%): es más frecuente si existe coinfección o sobreinfección con el virus d. Se caracteriza por una necrosis aguda masiva del hígado debido a una respuesta inmunológica muy intensa, que cursa con ictericia muy marcada. El sujeto fallece rápidamente por coma hepático y el único tratamiento es el trasplante.
  • La hepatitis aguda puede evolucionar de tres formas distintas:
  • Resolución de la enfermedad: ocurre en el 90% de los casos. El sujeto adquiere inmunidad permanente.
  • Infección crónica: los sujetos con infección crónica presentan HBsAg + e hipertransaminasemia, todo ello durante más de 6 meses. Ocurre en el 10% de los casos.

Existen tres factores que predisponen a la infección crónica: corta edad de adquisición, sexo varón y situación inmunológica deficiente (el sistema inmunológico del paciente no produce anti-HBs porque no reacciona adecuadamente a HBsAg).
La infección crónica tiene tres formas anatomopatológicas que pueden evolucionar de forma diferente:

  • Hepatitis crónica persistente: se caracteriza por la presencia de un infiltrado linfoplasmocitario que no rompe la membrana limitante de los hepatocitos periportales. Puede evolucionar hacia la forma activa o hacia hepatocarcinoma, pero es la forma que menos lo hace.
  • Hepatitis crónica activa: el infiltrado rompe la membrana limitante. Es la que más progresa hacia cirrosis, desde la cual puede evolucionar a hepatoma.
  • Hepatitis crónica agresiva: se debe a una alteración autoinmune de causa genética, de tal forma que la exposición al VHB provoca una respuesta humoral demasiado intensa (se producen Ac frente a los antígenos de membrana de los hepatocitos) y celular (las células T citotóxicas destruyen los hepatocitos que en su superficie expresan HBsAg). La hepatitis crónica persistente puede terminar provocando cirrosis y carcinoma hepático.

 

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MARCADORES

Como el virus se encuentra en sangre en altas concentraciones, podemos detectar antígenos víricos y anticuerpos contra el virus:

  • Componente víricos: son los primeros en aparecer.
  • HBsAg o antígeno Australia: es el primer marcador detectable. Indica infección activa.
  • HBeAg: aparece junto con el HBsAg. Indica replicación vírica, por lo cual es un signo de contagiosidad.
  • VHB DNA: indica que el virus se está replicando.
  • Anticuerpos contra antígenos víricos:
  • Anti-HBs: aparece en el suero cuando ha desaparecido el HBsAg.

Los anti-HBs son protectores, de tal forma que confieren inmunidad frente al virus siempre y cuando su concentración supere las 10 U/ml.
Su presencia indica infección antigua o bien que el sujeto ha sido vacunado.

  • Anti-HBc: aparecen cuando desaparece HBcAg. Hay dos tipos:
  • IgM: es el primer anticuerpo que se detecta en la hepatitis aguda B. Entre la desaparición de HBeAg y HBsAg y la aparición de sus correspondientes anticuerpos (seroconversión), se establece un período de ventana en el que lo único que se detecta es Anti-HBc-IgM.
  • IgG: aparece un poco después que las IgM y persiste durante toda la vida. Indica infección actual o pasada.
  • Anti-HBe: aparece cuando desaparece el HBeAg. Su presencia indica que la hepatitis es aguda y comienza a resolverse (no son anticuerpos protectores, sino de buen pronóstico). Su ausencia implica evolución hacia hepatitis crónica.

EVOLUCIÓN DE LOS SISTEMAS ANTIGÉNICOS

Los sistemas antigénicos evolucionan de la siguiente forma a lo largo del tiempo

  • Hepatitis aguda de curso favorable:
  • Durante el período de incubación se detectan HBsAg, HBeAg, DNA del VHB y anti-HBc-IgM.

En el momento en que aparece la clínica aparecen también anti-HBc-IgG, que permanecerán toda la vida (las IgM desaparecen a los 6 meses).

  • Desaparición de HBeAg, HBsAg y DNA del VHB a los 2 – 3 meses (HBeAg y DNA del VHB desaparecen semanas antes de que desaparezca HBsAg) y …

… aparición de los anti-HBe y de anti-HBs.
Los anti-HBe indican que ha finalizado la replicación del virus, con lo cual la infección no evolucionará a la cronicidad y además el paciente ya no es contagioso. Desaparecen a los 4 meses, mientras que los anti-HBs permanecen de por vida.
En el perídodo ventana hasta que se produce la seroconversión se detectan Anti-HBc, tanto IgG como IgM.

  • Hepatitis aguda de evolución hacia la cronicidad: los anti-HBc (tanto IgG como IgM), DNA del VHB, HBe-Ag y HBsAg permanecen elevados de forma permanente. No aparecen anti-HBe ni anti-HBs.
  • Hepatitis crónica y coinfección con el virus delta: además de lo anterior aparecen anticuerpos contra el virus delta.

INTERPRETACIÓN

  • HVB aguda: todos los marcadores positivos, salvo anti-HBs. El anti-HBe puede no estar si el paciente va a evolucionar hacia la cronicidad. Importante elevación de las transaminasas.
  • Portador crónico asintomático: lo único que siempre está es el HBsAg y el anti-HBc. Las transaminasas suelen estar normales.
  • HVB crónica: se detectan HBsAg y los marcadores que indican replicación viral (HBeAg y DNA del VHB). Las transaminasas no están tan elevadas como en la HVB aguda, pero siguen altas.
  • Exposición previa: sólo quedan los anticuerpos (anti-HBs y anti-HBc-IgG).

PROFILAXIS

  • Medidas higiénicas generales:
  • Utilización de material clínico desechable y esterilización del no desechable.
  • Análisis de la sangre porcedente de donantes.
  • Reducción de la promiscuidad sexual y uso del preservativo.
  • Inmunoprofilaxis pasiva con IgG anti-VHB: se aplica a:
  • Personas que han sufrido inoculación accidental (contacto sexual esporádico, pinchazo …).
  • Recién nacidos de madres infectadas: 0’5 ml a las 12 horas del nacimiento, junto con vacunación.
  • Personas ue van a someterse a un transplante hepático y son HBsAg+.
  • Inmunoprofilaxis activa: vacuna recombinante de HBsAg.

Se da en tres dosis (meses 0, 1 y 6) intramusculares en el deltoides.
Se puede dar en el embarazo.
Está indicada en:

  • Niños de madres infectadas.
  • Cónyuge o personas que convivan con pacientes infectados.
  • Personal sanigario.
  • Se contempla la vacunación en masa de los recién nacidos y de los adolescentes.

Después de completar la vacunación hay que determinar los títulos de anti-HBs. Se considera que el individuo está inmunizado si los nivlees son superiores a 10 mUI/ml.
No se recomienda dar dosis de recuerdo de forma sistemática excepto en:

  • Inmunodepremidos en los que no se detecte anti-HBs.
  • Inmunocompetentes que sigan expuestos al riesgo.

VHC

CARACTERÍSTICAS DEL VHC

Se trata de un virus RNA de la familia de los flavivirus. Está formado por:

  • Envoltura lipídica.
  • RNA de cadena sencilla: codifica una proteína precursora de la que derivan dos proteínas estructurales y cinco no estructurales. Existen 6 genotipos diferentes, que se nombran del 1 al 6. Dentro del 1 hay trs subtipos: 1a, 1b y 1c. El 1b es el más dañino y el más frecuente en Europa y EE. UU.

Es un virus muy mutágeno por la gran cantidad de errores que se proucen durante la replicación del RNA, con lo cual se generan quasiespecies. Esto hace que los anticuerpos no sean protectores y que no haya vacuna eficaz.

EPIDEMIOLOGÍA

  • Incidencia: afecta al 1’8% de la poblcaión mundial.
  • Forma de transmisión:
  • Vía parenteral: es la más frecuente, sobre todo a partir de transfusiones de sangre o hemoderivados y jeringuillas contaminadas (es la causa más frecuente de hepatitis postransfusional).
  • La transmisión sexual y la vertical son poco frecuentes, pero posibles (al contrario que en el VHB, donde eran muy frecuentes).
  • Reservorio: pacientes con la enfermedad aguda o crónica y portadores asintomáticos. El período infectivo comienza antes del inicio de los síntomas y dura hasta el final de la enfermedad. Si ésta evoluciona hacia la cronicidad (lo cual es muy frecuente), dicho período se prolonga durante toda la vida del paciente.
  • Grupos de riesgo:
  • ADVP: la mayoría de los ADVP tienen anticuerpos contra el VHC.
  • Receptores de sangre o hemoderivados antes de 1991: porque antes de esa fecha no se hacía screening en la sangre de donantes.
  • Hemodializados.
  • Personal sanitario.
  • Receptores de órganos/tejidos.

PATOGENIA

El VHC es mucho menos infeccioso que el VHB, por lo que se necesitan grandes cantidades de virus para producir la infección.

La patogenia todavía no es muy bien conocida.

CLÍNICA Y EVOLUCIÓN

El VHC produce infecciones agudas y crónicas (es la causa más frecuente de hepatitis vírica crónica):

  • Infección aguda: tras un período de incubación de unos 2 meses, en el 90% de los casos la infección cursa de forma asintomática. En el 10% restante aparece una hepatitis aguda ictérica, similar a las hepatitis B y de apariencia benigna.

Si la enfermedad no se cronifica, el virus permanece en sangre durante 4 – 6 meses.

  • La infección aguda puede evolucionar hacia:
  • Infección crónica: el 80% de los pacientes con infección aguda desarrolla infección crónica (el riesgo es mucho mayor que en la hepatitis B), que se caracteriza por hipertransaminemia intermitente (se registran picos de 1.200 – 1.500 U/dl, que luego descienden a sus valores normales). La infección crónica puede evolucionar de 2 formas:
  • Evolucionan a cirrosis: ocurre en la tercera parte de los casos de enfermedad crónica (la hepatitis C crónica es la causa más frecuetne de traplantes hepáticos). De los que tienen cirrosis, cada año se descompensan el 5%. De los que se descompensan, el 10% desarrollan un hepatocarcinoma y mueren. A los 10 años del diagnóstico de cirrosis, el 15% tienen hepatocarcinoma.
  • Permanecen estables: es lo más frecuente. Las transaminasas son normales y no evolucionan a cirrosis. No se hace nada con ellos.
  • El resto tienen un curso variable.
  • Portador asintomático: sólo presentan elevación de las transaminasas de forma intermitente a lo largo del tiempo.
  • Curación: ocurre en el 5% de los casos.

En resumen: en la mayoría de los casos la enfermedad se cronifica y lo único que se detecta es hipertransaminasemia fluctuante y astenia.

PROFILAXIS

  • Detección de anti-VHC en bancos de sangre: esta pureba ha eliminado casi por completo el riesgo de adquirir una hepatitis postransfusional por VHC.
  • No hay disponible inmoprofilaxis pasiva ni activa.
  • Los anti-VHC no son protectores.

MARCADORES

  • Anti-VHC:indican infección por VHC, aguda o crónica. Se detectan por enzimoinmunoanálisis. Esta técnica es muy sensible pero no demasiado específica. Podemos encontrarnos con:
  • Paciente con factores de riesgo y transaminasas elevadas: si el test da positivo podemos decir que tiene hepatitis C.
  • Paciente sin factores de riesgo y con transaminasas normales: aunque el test dé positivo hay que confirmar con la determinación del RNA del VHC, o bien realizar un RIBA (recombinant inmunoglot assay). El RIBA permite descartar falsos positivos porque tiene más sensibilidad que el enzimoinmunoanálisis.
  • RNA del VHC: es el marcador más precoz, sensible y específico, permitiendo saber si existe infección actual antes de que se eleven las transaminasas. Se determina por PCR.

En pacientes inmunodeprimidos (que no fabricarán Ac contra el virus) es el único marcador presente.

VHD

CARACTERÍSTICAS DEL VHD

Es un virus defectivo que requiere del VHB para su replicación y expresión, ya que no tiene las enzimas necesarias para ello. El virión se denomina agente d y está constituido por:

  • Cápsida: se trata del antígeno del superficie del VHB (HBsAg).
  • Antígeno delta (HDAg) y una molécula de RNA.

 

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EPIDEMIOLOGÍA

  • Forma de transmisión: fundamentalmente por vía parenteral. También se transmite de la madre al feto durante el parto y por contacto sexual, aunque estas formas son menos frecuentes.
  • Reservorio: portadores asintomáticos de hepatitis B infectados o coinfectados con virus d.
  • Prevalencia: las zonas de endemia más elevada son el sur de Europa, África, Oriente Medio y Sudamérica. Los grupos de riesgo son los mismos que para el VHB.
  • Prevención: puesto que el virus d depende del VHB para su replicación y se disemina por las mismas vías, la prevención de la infección por VHB prevendrá la hepatitis D.

PATOGENIA

Una vez en la sangre, el virus se dirige a los hepatocitos y los destruye (mecanismo citopático directo).

CLÍNICA Y EVOLUCIÓN

Tras un período de incubación de 30 – 180 días, aparece una infección aguda que se puede adquirir de dos formas.

  • Coinfección: infección simultánea por el VHB y el VHd en un individuo previamente sano. Clínicamente aparece una hepatitis aguda igual a la de la hepatitis B. En ocasiones puede cursar con dos brotes de elevación de las transaminasas, separados por un intervalo de 4 semanas, correspondiendo el primer brote a la infección por VHB y el segundo al virus d. La evolución suele ser benigna en el 95% de los casos, aunque un 5% de los pacientes evoluciona hacia hepatitis fulminante (anteriormentes se mencionó que el riesgo de que esto ocurriese por VHB era sólo del 1%).
  • Sobreinfección: un portador asintomático de VHB es infectado por el VHd. Clínicamente se presenta como una hepatitis aguda muy intensa y más grave que en la coinfección. Esto es debido a que en la sobreinfección el VHD puede multiplicarse rápidamente, ya que el sujeto ya está infectado por VHB, mientras que en la coinfección no puede hacerlo hasta que el VHB esté instaurado. En la mayoría de los casos la infección se cronifica (el riesgo de evolución a hepatitis crónica es mayor en la coinfección que en la sobreinfección) o evoluciona a hepatitis fulminante.

La infección crónica normalmente termina provocando cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular.


Es decir, que no es específica para el VHA sino que también confiere protección frente a otros virus hepatotropos.

 

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